每日颅腔引流超1.5升！Di Rocco教授研究论述脑脊液的过度分泌

当颅内液体过度积聚时，人体将出现何种临床表现？众所周知，大脑内的液体即脑脊液，然而，其分泌量若异常增多，则可能引发严重后果。一名六月龄婴儿曾因脑脊液过度分泌，临床表现为巨头畸形、易激惹性格及频繁严重呕吐，医疗团队每日需从其颅腔内引流约1.2升至1.7升脑脊液！该病例由INC国际儿童脑瘤权威专家、世界小儿神经系统专业杂志《Child's Nervous System》现任主编Concezio Di Rocco教授团队报告。研究不仅阐述了治疗面临的特殊挑战，同时系统回顾了脑脊液生成的分子机制及相关调控药物的文献。

脑积水在临床上的定义，通常指脑脊液于脑室及蛛网膜下腔内发生异常积聚，该状况常伴随脑室系统扩张与颅内压升高。简而言之，脑积水可被视为脑脊液生成与吸收过程之间出现失衡。这种失衡绝大多数情况下源于脑脊液循环通路受阻，受阻部位可能位于脑室系统内（如室间孔、中脑导水管、第四脑室出口），亦可能位于蛛网膜下腔（如基底池、蛛网膜颗粒或其他吸收位点）。较为少见的情况下，脑积水亦可由硬脑膜静脉窦或颈静脉压力增高导致脑脊液吸收障碍所引发，而由脉络丛增生或脉络丛肿瘤所致者则更为罕见。另外，中枢神经系统感染及脑膜炎可能在增加脑脊液生成的同时，伴随脑脊液吸收功能的下降。

本病例报告涉及一名六月龄男性婴儿，其父母无近亲婚配史。患儿主要临床表现为巨头畸形、易激惹状态及反复发作的呕吐。此外，患儿存在一系列畸形特征，具体包括耳位偏低、眼距过宽伴随眼球突出、下颌前突伴反颌畸形，以及拇趾宽大且呈内翻状态。基因检测结果最终确诊为克鲁宗综合征，其致病原因为FGFR2基因发生突变。

头颅计算机断层扫描（CT）检查显示，患儿双侧鳞状缝与顶乳突缝存在过早融合现象，而颅顶骨缝则呈开放状态（见图1）。脑部磁共振成像（MRI）检查提示中度脑室扩大，伴随脑周蛛网膜下腔间隙增宽，后颅窝可见天幕低位附着，但未发现Chiari畸形或神经结构拥挤的征象。血管磁共振序列扫描显示静脉模式处于正常范围。通过置入脑实质内传感器进行的长时间（48小时）颅内压监测，记录到病理性升高数值。基于上述检查结果，医疗团队为患儿首次置入了脑室腹腔分流管（VPS）。术后，患儿术前存在的临床症状得到迅速缓解。术中留取的脑脊液样本检测结果，未提示存在感染证据。

图1.患儿就诊时的照片(A)。经计算机断层扫描(CT)三维重建显示，颅骨穹窿处的缝合线呈广泛开放状态，而顶骨缝以及顶枕-乳突缝则呈双侧融合状态(箭头)(B)。

置管术后两个月，患儿出现每日呕吐症状。儿科全身性检查排除了其他系统性疾病的可能性。复查磁共振成像（MRI）虽未显示脑室腹腔分流管存在功能障碍，但提示颅脑比例失调，后颅窝空间拥挤并出现小脑扁桃体下疝（见图2）。因此，医疗团队为患儿施行了后颅窝扩大成形术联合枕骨大孔减压术。术后并发手术切口处脑脊液漏，需将分流管暂时外置引流。令人意外的是，外置引流期间每日引流出脑脊液的平均量高达1200毫升。尽管如此，患儿并未出现任何相关临床症状，复查头颅CT亦排除了过度引流可能引发的并发症。多次脑脊液样本重复检测均未发现感染证据，MRI检查也未观察到脉络丛肥大或肿瘤征象。此后，尝试使用乙酰唑胺进行药物治疗，但未能减少脑脊液生成量，反而使其增加至每日1400毫升。此外，科尔顿血型分析结果显示，存在于水通道蛋白1上的科尔顿抗原表达正常。

图2.初次就诊时进行的脑磁共振成像(MRI)显示脑室扩张，但无明显迹象表明脑脊液循环受阻(B、C)。两个月后进行的MRI检查排除了分流器功能异常的情况，但显示后颅窝空间拥挤，伴有Chiari型畸形(C、D)，箭头所示。

鉴于首次置入脑室腹腔分流管后早期即因大量腹水形成出现并发症，医疗团队随后为患儿置入了脑室心房分流管（VAS），同时放置了一根“保护性”脑室外引流管（EVD）。为评估患儿心血管系统对每日大量脑脊液引流的耐受能力，曾暂时关闭脑室外引流管，此操作与血液中脑钠肽（BNP）水平升高存在关联。最终，患儿体内被同时放置了两个脑脊液分流装置，分别为左侧脑室腹腔分流管与右侧脑室心房分流管，两套装置均采用了中压阀门。

数月之后，患儿再次出现颅内压增高的临床症状。在对两个分流装置进行手术翻修后，磁共振成像检查确认存在颅脑比例失调伴裂隙脑室形成。因此，医疗团队为患儿施行了双顶骨颅腔扩大术。然而，术后脑脊液每日引流量仍维持在1400至1700毫升之间，这使得再次进行双重分流成为必要。

五周后，因新的分流功能障碍，需将两个脑脊液分流管均予以外置，此举再次证实了脑脊液每日过度生成的事实（约每日1500毫升）。尽管尝试使用特利加压素进行药物治疗，但效果并不理想。因此，尽管磁共振成像显示脉络丛形态外观正常，医疗团队仍决定施行双侧内镜下脉络丛电凝术。鉴于患儿脑室腔隙较小，该手术通过双侧枕部入路并在神经导航辅助下完成（见图3）。自术后首日起，脑脊液引流量即减半至每日700-800毫升。虽然脑脊液生成率得到显著降低，但仍需维持双重分流状态。值得庆幸的是，患儿术后恢复过程平稳，在术后六个月的随访中，其整体状况良好。

图3.脑部磁共振成像(MRI)结果排除了影响脉络丛的病理状况(A)、(B)。脉络丛的内窥镜图像，包括使用前(C)及凝血操作期间(D)的情况。

因脑脊液过度生成所导致的脑积水属于一种罕见疾病，其病因通常与累及脉络丛的病理状况相关，例如增生或肿瘤性病变。近十年来，内镜下脉络丛电凝术已发展成为治疗此类病症的一种可选方案，该技术有望使患者摆脱分流管依赖，且与开放性脉络丛切除术相比，其并发症发生率相对更低。针对脉络丛肿瘤，外科手术切除肿瘤通常能够有效减少脑脊液生成量。若术后仍存在持续性脑积水而需放置脑脊液分流装置，则可能与伴随存在的脑脊液吸收障碍有关，此种障碍常归因于肿瘤存在于脑室系统内所继发的化学性蛛网膜炎。类似地，中枢神经系统感染及脑膜炎可能在增加脑脊液生成的同时，导致脑脊液吸收功能下降。虽然针对感染的抗生素治疗通常可使脑脊液生成量恢复正常，但未必能治愈相关的脑积水，这是因为负责脑脊液吸收的结构可能已发生永久性损伤，因此往往仍需进行分流手术。

在本报告病例中，患儿的临床病史并未提供中枢神经系统感染的证据。该名克鲁宗综合征患儿所患为交通性脑积水，其根本原因在于显著的特发性脑脊液过度生成。在克鲁宗综合征患者群体中，脑积水的发生率可高达40%，其发生通常与静脉流出道阻塞及后颅窝容积狭小有关。然而在本病例中，初始的磁共振成像检查显示硬脑膜静脉窦解剖结构正常，后颅窝容积也并非特别狭小或拥挤。为探究脑脊液过度生成原因而进行的一系列磁共振成像检查，均排除了可能影响脉络丛的伴随性病理状况。

一个值得关注的现象是，患儿在初次放置脑脊液分流管后的两个多月内临床状况良好。这提示，分流装置的置入本身可能通过某种尚未明确的机制，加速了脑脊液的过度生成。由于缺乏导致脑脊液过度生成的明确潜在病因，加之患儿年龄幼小且合并克鲁宗综合征，使得本病例的治疗面临巨大挑战。脑室腹腔分流管置入后并发大量腹水，这在临床预期之中。尽管既往有病例报告显示，一名脑脊液生成率超过正常值四倍的2.5岁儿童通过脑室心房分流管成功治愈，但在本病例中，患儿的心血管系统无法耐受每日如此大量的脑脊液分流。因此，医疗团队最终选择在右侧放置脑室心房分流管，同时在左侧保留脑室腹腔分流管。此后，通过心脏超声检查及每周监测血液脑钠肽水平来密切监测心功能，以便及时排除任何容量超负荷迹象。然而，两个脑脊液分流装置的同时存在，可能加剧了由潜在综合征所致的颅缝自发融合倾向，进而导致继发性颅缝早闭及颅脑比例失调。尽管已施行颅腔扩大手术，患儿的脑室腔隙仍然非常狭小，这导致了分流管持续存在阻塞的风险。

最后，内镜下脉络丛电凝术在本病例中的应用值得探讨。尽管最初因患儿脑室腔隙狭小所带来的操作风险，该术式被视为相对禁忌，但当其他所有治疗方案均告失败时，其作为最终选择得以施行。该手术操作显著降低了脑脊液生成量，从而证实了其在处理复杂脑积水病例中的潜在价值。这一独特的特发性脑脊液过度生成病例，促使研究团队回顾了脑脊液生成的机制，这些机制目前仍远未被完全阐明，回顾的目的在于探寻未来可能的药物治疗靶点。

脑脊液的生成是一个复杂且主动的生理过程，涉及大量转运蛋白的参与，而对其调节机制的认识尚不充分，这导致特发性脑脊液过度分泌的治疗成为一个复杂的临床难题。这种极其罕见的病理状况，其发生可能与室管膜及脉络丛水平的离子或水转运蛋白功能出现障碍，或脑脊液生成调节机制失衡有关。迄今为止，药物治疗尚未能有效控制脑脊液的过度生成，因此，外科手术及内镜治疗选项，尤其是脉络丛电凝术，应被纳入考虑范围。更深入地理解脑脊液生成的分子基础，将有助于未来开发出靶向性药物。此类药物有望减少脑脊液生成，缓解脑积水患者的颅内高压症状，并可能在减轻与缺血性及肿瘤性病变相关的脑水肿方面发挥作用。

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